不久，任嚣病亡，赵佗向南岭各关口的军队传达了据险防守的指令，曰：“盗兵且至，急绝道聚兵自守。”以防止中原的起义军队进犯，并借机杀了秦朝安置在南海郡的官吏们，换上自己的亲信。
这是赵佗人生中最关键的转折，也就是从任嚣病死，赵佗递补成为‘秦属岭南百越地区一把手’，并决心断绝岭南于秦廷乃至整个中原的关系之后，曾经的秦征南大军副将、南海郡龙川尉，才开始转变为割据岭南，妄图染指中原，甚至如始皇那般一统天下的枭雄。
只是相较于后世的枭雄，赵佗这个枭雄，显然有些‘生不逢时’。
汉高祖元年前206年，赵佗起兵兼并桂林郡和象郡，在当地士民的拥戴下，建立了以番禺为王都，占地千里的南越国，自称“南越武王”，从而为存在95年的南越国奠下基石。
南越国的疆土，与秦设三郡辖区相当，北、东、西三面分别与长沙、闽越、夜郎三国交界，东及南面濒临南海，“东西万余里”的广大地域。北至南岭今广东北部、广西北部和江西南部一带，西至夜郎今广西，云南的大部，南至南海今越南的中部和北部，东至闽越今福建南部。都城在番禺，即今广州市。
而在中原，经过多年的征战、争霸，刘邦最终得以战胜霸王项羽，建立了西汉政权，并平定了中原包括项羽在内的其余军事势力。
汉高祖五年公元前202年初，汉高祖刘邦立吴芮为长沙王，以长沙、豫章二郡及将赵佗据有的南海、桂林、象郡三郡封给长沙王吴芮，不承认南海、桂林、象郡三郡是赵佗所有。
这算是刘邦在统一天下之后，直白的将赵佗定性为前朝欲孽。
只是在之后的七年时间里，刘邦却奔忙于平定异姓诸侯叛乱的路上，根本无暇顾及北方的匈奴人，以及南方的‘南越武王’赵佗。
汉高祖十一年前196年，自知时日无多汉高祖刘邦，明白自己死后，新君很难通过单纯的武力解决南越的问题，于是便派遣大夫陆贾出使南越，劝赵佗接受汉王朝的封王归化中央政权，在陆贾劝说下，赵佗接受了汉高祖赐给的南越王印绶，臣服汉朝，使南越国成为汉朝的一个藩属国，并向朝廷称臣奉贡。
此后，南越国和汉朝互派使者，互相通市，刘邦成功的通过和平的方式，使得赵佗归顺，没有成为汉朝南边的敌对势力——至少没有成为像匈奴人那样的、明面上的敌对势力。
从此，中原地区的铁器等生产资源、技术源源不断引入南越国，启动了社会经济的进步，赵佗相当重视传入中原汉文化和先进生产技术，并融合越地社会，使岭南生产发展，人民安居乐业。
从任嚣、赵佗开始，岭南有了人类文明的标志——城堡和文字，发展冶铁业，社会经济发展进入了新的历史时期。中国历史上许多赞颂赵佗的诗篇，表明了人民对他的崇敬和怀念。
赵佗又对任嚣所建的番禺城作扩建，城周达十里，被称为“佗城”，成为后代广州的中心地区。
他努力协调当地民众之间的关系，积极吸取中原文化，从而促使广东地区文化经济在秦末汉初年间稳步发展。
汉高祖十二年前195年，汉高祖死后，吕后临朝，开始和赵佗交恶。
吕后七年前181年，吕后发布了和南越交界的地区‘禁止向南越国出售铁器和其它物品’的禁令。
赵佗与吕后当政时期的汉朝中央政权关系一度紧张，汉朝与南越国的矛盾激化。
当年，吕太后派遣大将隆虑侯周灶前去攻打赵佗，但由于中原的士兵不适应南越一带炎热和潮湿的气候，纷纷病倒，连南岭都没有越过。
赵佗觉得吕后可能会通过长沙国汉朝的另一个藩属国，位于南越国北部，现湖南省境内来吞并他，于是赵佗宣布脱离汉朝，自称“南越武帝”，出兵攻打长沙国，并在打败长沙国的边境数县后撤回。
吕后八年前180年，吕后崩，汉朝命周灶罢兵归，而赵佗凭借着抗击汉朝的成功而扬威于岭南一带，乘机对东边的闽越国用经济手段施加影响，而对西边的西瓯、雒越等部落即瓯雒国故地加强控制。
南越武王赵佗因此而自称“南越武帝”。赵佗也开始以皇帝的身份发号施令，与汉朝对立起来。
汉文帝元年前179年，吕后死后，汉文帝刘恒即位，他派人重修了赵佗先人的墓地，设置守墓人每年按时祭祀，并给赵佗的堂兄弟们赏赐了官职和财物。
接着，汉文帝在丞相陈平的推荐下，任命汉高祖时曾多次出使南越的陆贾为太中大夫，令其再次出使南越说服赵佗归汉。
陆贾到了南越后，向赵佗晓以利害关系，赵佗再次被说服，决定去除帝号归复汉朝，其与中央政权的关系又修好始昔，维护了岭南的社会稳定。一直到汉景帝时代，赵佗都向汉朝称臣，每年在春秋两季派人到长安朝见汉朝皇帝，象诸侯王一样接受汉朝皇帝的命令，但是在南越国内，赵佗仍然继续用着皇帝的名号。
在吴楚七国之乱期间，赵佗应吴王刘鼻之邀，派遣了一直南越部队加入吴王刘鼻，具体数量众说纷纭，史家言‘十五万’，但从后世出土的记载，以及当时岭南地区的人口密度、数量，还有赵佗当时的军队数量、可能派去帮助刘鼻的数量上限来推断，这支南越军队的总数应该在九千一万五千人之间，和同样出兵帮助刘鼻的闽越、东越军队加在一起，很可能都凑不够两万人。
也正是因为这支军队的缘故，刘鼻才会在大军败亡之后，于岭南百越之地被人砍下脑袋——除了赵佗之外，岭南几乎没有人不怕长安朝堂投向自己的目光。
汉武帝建元四年前137年赵佗去世，享年一百余岁，葬于番禺今广州。
赵佗死后，其后代续任了三代南越王——南越文王：赵眜/胡，南越明王：赵婴齐，南越哀王：赵兴。
汉武帝元鼎五年元前112年，南越国相吕嘉等人发动叛乱，杀害赵兴以及其母樛太后。
赵兴继位时年纪尚幼，无法控制曾是三朝丞相的吕嘉，最后在其母樛太后和吕嘉的权力斗争中，致使自己遭吕嘉杀害，也因此让汉廷找到出兵南越国的借口，最终致使南越国灭亡。