正德十五年1520年，满剌加人渡海前往大明，请求大明发兵支援满剌加人复国。但那时的大明才经历了宁王朱辰濠的反叛，国力也不比往昔，对外的政策也逐渐趋于保守，并没有派兵帮助满剌加人复国。同时，这也成为了后来大明与葡萄牙人爆发的冲突所埋下的隐患。
由于葡萄牙国小人少，而面对的亚洲国家比西班牙面对的美洲土人要强不少。所以葡萄牙并不是以征服大片土地为目的。而是利用较为强大的海军通过控制重要的贸易线路和据点，以及在贸易据点上修筑堡垒，进行方位，对当地居民，葡萄牙人采取又打又拉的手段，进行殖民扩张。
葡萄牙人与大明先后于屯门、西草湾、浯屿、走马溪等海战中交锋，可当时的大明毕竟不是纸老虎，更不是谁都能捏的软柿子。葡萄牙人是屡战屡败，见无法复制在满剌加的成功经验后，就只能转变思路，不敢直接与大明发生冲突，转而走向幕后，即支持并武装大明的走私者、倭寇，一起从事走私贸易。
在经过长时间的交涉，在明嘉靖三十二年1553年，葡萄牙商人以暂住为借口进入澳门，并通过行贿时任广东海道副使汪柏，从而取得在澳门码头停靠船舶和进行贸易的权利，久而久之，将暂住变成了常驻。
就这样，葡萄牙人经过利用制海权对西起红海、波斯湾，东至原本属于大明的澳门的控制与渗透，逐渐建立并控制自己在东方的庞大贸易网络。
其中，葡萄牙人所需要的香料、瓷器、丝绸、茶叶等就是通过贸易、劫掠、压榨殖民地等方式来获得。
另一方面，当立花道雪、田原亲贤二人返回府内馆后，就向大友宗麟迅速禀明了景定的态度，并说明上杉将军家可以保全大友一族的生命。
大友宗麟对这样的结果还是比较满意的，但他还幻想着上杉将军家能在九州九国之中给大友家留有一部分领地。于是，他便主动将先前投奔自己的原英贺城城主三木通秋与其子三木安明，以及三田井政亲三田井亲好之子、三田井亲武三田井亲好之弟、三田井亲贞三田井亲好之弟等三田井一族之人尽数擒拿，并派田原亲贤将他们送往北日向高城，交由景定来发落。
而景定对大友宗麟此举并不感激，就先下令将曾在播磨坚决抵抗上杉将军家的三木通秋、三木安明二人押往耳川南岸斩首，将三田井一族之人则是交给岛津义久来进行处置。而后，他便下令长宗我部元亲、西园寺公广、小早川隆景、甘糟景持、九鬼嘉隆、安宅信康等己方诸将火速接收大友家治下的鹤贺城、臼杵城、高崎山城、府内馆等城池兵砦，以免大友宗麟反悔。
元龟三年，六月三十日。
随着大友宗麟率大友义统、立花道雪、田原亲贤等一门亲族众、谱代家臣将本据府内馆献给上杉军后，在北九州诸国之中纵横了近二百四十年的大友家至此灭亡。
当坚守在长岩城的问注所统景得知大友宗麟向上杉将军家投降的消息后，不得不放弃抵抗，也开城向上杉军投降，九州九国就此平定下来。同时，整个扶桑六十六州再也没有任何势力能对上杉将军家造成威胁。