永禄五年，七月。
三好长庆还没来得及为击退六角家、金吾畠山家两面夹击而感到高兴，很快就有两个噩耗传来——三好长庆唯一的儿子三好义兴因突患黄疸（一说松永久秀下毒）而病逝于芥川山城，享年二十一岁；三好长庆先前所拥立的管领细川氏纲也在三好义兴病逝后不久也紧随而去。
这对于三好长庆来说精神打击非常之大，尤其是三好义兴的英年早逝，让他几乎悲痛欲绝。因为在前不久，三好长庆接连失去了两位担当家中柱石的弟弟，如今又痛失唯一的儿子。三好长庆在经过接二连三的重大打击后，一直处在精神恍忽的状态中，在处理家中事务的时候已经失去了理智，就连身体状况也是每况愈下，之后就一病不起了。
三好义兴可以说是三好家上下皆认可的最为理想的未来家督。因为他不仅擅长领兵作战，还擅长处理家中政务，将大大小小的事务都打理的井井有条，他甚至还与征夷大将军足利义辉之间的关系非常和睦，就连朝廷公卿们也对这个‘扶桑副王’之子的印象非常不错，皆认为他是一个非常有教养的人，与那些田舍武士完全不同。
自从三好长庆将自己的居城迁至饭盛山城后，就将原先的本据芥川山城交由三好义兴来治理。这就等于三好长庆搬离了芥川山城后就已经与隐居没有什么太大的区别，让三好义兴从事实上接过三好家的家督之位。
随着三好义兴的突然病逝，三好家在京畿诸国中的威势也在不断下降，甚至在教兴寺一战后夺取的领地也开始有了不稳的迹象。
值得三好长逸（三好长庆族叔）、三好政康、岩城友通、松永久秀等三好家重臣们庆幸的是，执金吾畠山家牛耳的游左信教、安见宗房等人将现任金吾畠山家家督畠山高政流放，拥立了亲三好家的畠山政尚为家督，使得三好家在纪尹方向的压力顿时减轻了许多，同时也能腾出手来稳定山城、丹波、河内、和泉、大和等国的局势。
虽然三好长庆长期处于精神恍忽的状态，但是难得也会清醒一下。因为，如今的三好家还后继无人，世子之位空悬。
三好长庆为了尽可能的平衡家中各方势力，就选了自己弟弟十河一存之子十河重存来作为自己的养子，并让其更名为三好义继（三好义重）。
可三好长庆却忘了一点，他如今已是病入膏肓，而自己制定的继承人三好义继又过于年轻，并没有处理政务的经验，更没有弹压各地反对势力的能力，就使得家中的大权尽数落到了四位重臣的手中——三好长逸、三好政康、岩城友通、松永久秀。
之后，在一片酷暑之中，无法离开寝殿的三好长庆就躺在病榻之上，只好将家督之位正式交给了三好义继，自己也从名义上和实际上隐居。同时，三好长庆还不忘指认三好长逸、三好政康、岩城友通三人为三好义继的后见役，来辅左三好义继处理家中政务和与邻国大名进行交涉。
之所以三好长庆没有将重臣之一的松永久秀列在三好义继的后见役名单之中，主要还是想让松永久秀全心全意去攻略大和一国，不让他被那些繁杂的政务分心。因为大和的有力国人领主筒井家长期与三好家为敌，更有传言筒井家还得到了六角家的暗中支援，这就让三好长庆不得不防。
而另一方面，由于三好家处在四分五裂的边缘之际，被上杉家拥立的另一位金吾畠山家家督畠山常重在里见义尧、清水康英、九鬼澄隆、九鬼嘉隆、向井政重、冈部贞纲、富永彦兵卫尉、小浜景隆、堀内氏虎、有马孙三郎、三鬼新八郎等将的护送下，进驻东纪尹牟娄郡长岛城。这就使得在纪尹一国中同时出现了两位金吾畠山家家督。