很快，八条景定的担忧就成为了现实。
就在上杉家还在北陆道、关东八国等地逐步稳固统治的同时，西国的正在不断崛起的毛利家也没有在严岛之战大胜后就此停下脚步，反而继续向西不断扩张着自己的势力，意图一举兼并大内家领有的周防国和长门国。
正所谓胜利容易冲昏头脑。
尼子家在吉田郡山城之战以及大内家在出云远征的惨败历历在目，毛利元就乘风破浪地攻入了大内家的领国周防国后，很快便发现了周防久珂郡的国人领主们并不欢迎毛利家的到来，反而是为了自保而节节抵抗，一度使得毛利军在久珂郡一带寸步难行。
之后，毛利元就不得不使用一种全新的战术：进攻村落之时，要找当地的先导役，杀一两个村民，烧掉一些房屋，并全高当地村民降服；若是不从，立即派兵攻打，这样其余村落就会因为害怕而降服。
毛利元就在万不得已的情况下只能放弃迅速鲸吞大内家领的打算，从而转变为稳打稳扎的战术。虽然这样的战术前前后后一共花费了毛利家近三年的时间才完全兼并大内家的领国，但是却成功巩固了新夺领地的支配权，同时还扫清了大部分的潜在抵抗。
弘治元年冬季，毛利军在成功攻入周防内陆地区的都浓郡后，再一次遇到了当地国人领主们的激烈抵抗。毛利军最终又花费了数月的时间利用长期围攻、阻断救援的战术迫使了当地国人领主们一个有一个主动开城投降。
在毛利家夺取都浓郡一郡之地后就相当于打开了大内家本据山口馆的大门一般。
弘治二年，毛利军在杉重辅的引导下，攻落了周防国最后的重镇，也就是周防守护代陶家的本据富田若山城，讨取了守将陶长房（陶晴贤长子）、陶贞明（陶晴贤次子）、问田隆盛（石见守护代）等人。
而此刻的大内家已经无法做出有效的抵抗了，大内家家督大内义长也只能被迫逃往长门国的且山城，准备做最后的抵抗。同时，大内义长还向自己的兄长大友义镇（大友宗麟）求援，甚至还心生退往北九州一带图谋东山再起。
然而，大内义长的这些算盘全都在毛利元就的预计之中。毛利元就利用己方绝对的水军优势，早已封锁了关门海峡（马关海峡），防止了大内义长逃往北九州一带的可能。
就在毛利家胜利在望的同时，却因为过于追击深入，遭到了西周防、长门等地还忠于大内家的国人领主们的沿途不断袭扰，甚至他们还准备趁机偷袭毛利军的小荷驮队，或是意图切断毛利军的后路。
由于深入敌后所导致的兵力越来越不足，毛利军的士气也在胜利在望之前越来越低。
值得庆幸的是，经过长时间的围困，毛利军于四月二日发起最后的勐攻。固守在且山城的大内义长根本抵挡不住毛利元就的凌厉攻势，且山城在一天之内就被毛利军所攻落，大内义长在万念俱灰的情况下留下一首辞世诗：“怨艾悄然生，蓦然惊觉时，化为满山风，吹动花四散。”而后就切腹自尽，大内家也因此灭亡。
毛利家在防长攻略结束后取得了周防、长门两国，境临北九州一带，彻底推翻了压榨自己多年的原主家大内家，毛利元就总算可以安心凯旋返回吉田郡山城了。